Gregory Stock
Faut-il modifier la lignée germinale ?

À mesure que nous explorons notre “ schéma directeur ” biologique et les possibilités de le modifier, nous nous exposons à un processus de façonnage conscient, semblable à celui qui a si totalement transformé le monde autour de nous. La vie, à travers nous, prend le contrôle de sa propre évolution et s’engage dans une nouvelle phase de son histoire, une phase animée d’une dynamique tellement puissante que nous ignorons où elle nous conduira dans quelques siècles – un infime moment à l’échelle de l’évolution.
Au centre de cette dynamique, incarnant les potentialités et les défis de la génétique moléculaire, se trouve la manipulation de la lignée germinale humaine. Parce que la technique promet (d’aucuns diront : menace) éventuellement de nous transformer, il est douteux qu’elle recueille jamais un consensus. Les possibilités qu’elle offre touchent le cœur même de la notion d’être humain et soulèvent des questions cruciales : jusqu’à quel point sommes-nous déterminés par la génétique ? Jusqu’où pouvons-nous intervenir dans le flux vital transmis d’une génération à l’autre ?
Les scientifiques ont éludé les questions portant sur la modification de la lignée germinale humaine au prétexte que la technologie n’était pas encore à l’ordre du jour, que seuls nos enfants ou petits-enfants y seront confrontés. Ce n’est plus vrai. Dans une décennie au plus, on pourra intervenir sur le matériel génétique de la lignée germinale. D’ores et déjà, alors que la technique en est à ses balbutiements, les défis qu’elle est susceptible de relever et les questions profondes qu’elle soulève appellent un large débat publique. 
Le symposium “ Modification de la lignée germinale humaine ” que John Campbell et moi-même avons organisé à l’université de Californie à Los Angeles (voir p ??) a surtout porté sur la question suivante : jusqu’où iront les progrès de cette technologie dans les vingt ans à venir ? Nous nous sommes arrêtés là car nous avions le sentiment que se projeter plus en avant nous en dirait moins sur l’avenir que sur les peurs et les espoirs actuels. Les images fantasmagoriques de cyborgs et d’humains “ améliorés ” peuvent faire vendre des films et des journaux mais ne devraient pas influencer le débat publique. Celui-ci doit se nourrir des possibilités immédiates et de leurs impacts sur nous et nos enfants.
Déjà, des gènes sont introduits dans des cellules d’adultes pour combattre des maladies. Les implanter dans un œuf ne constitue qu’un pas dans l’avancée technologique mais cela transforme complètement toute l’approche de la thérapie génique. Jusqu’à présent, l’objectif était de placer un gène dans un tissu cible et nulle part ailleurs ; or si cette opération est envisageable pour les globules blancs ou les cellules de la muqueuse des poumons, elle se révèle beaucoup plus difficile à mettre en œuvre dans d’autres tissus. La modification de la lignée germinale permet de surmonter cet obstacle car chaque cellule du corps est ainsi soumise au changement génétique introduit initialement. La spécificité de la cible est alors liée, non plus à l’insertion sélective, mais au contrôle fiable de l’expression du gène – l’artifice même utilisé par l’organisme. Ainsi, en autorisant l’introduction de gènes dans chaque cellule d’un tissu particulier, activable à un moment déterminé, la modification de la lignée germinale pourrait devenir la forme idéale de thérapie génique. 
Cependant, pour que la thérapie germinale chez l’être humain soit sans danger et fiable, deux prérequis sont nécessaires : des constructions génétiques qui vaillent la peine d’être utilisées et un moyen sûr de les introduire dans l’œuf. La meilleure méthode pourrait être, non pas d’ajouter des gènes aux chromosomes existants comme cela se fait actuellement, mais de les introduire via un chromosome artificiel supplémentaire. Cette approche pourrait se révéler moins traumatisante pour les gènes déjà en place, plus reproductible et plus facile à tester chez l’animal. Des chromosomes artificiels humains stables ont été fabriqués l’année dernière (1) et pourraient devenir, d’ici une décennie, un outil efficace pour insérer de nouveaux gènes. Quant à ce qu’ils pourraient transporter, des constructions génétiques pour combattre les cancers ou le sida sont déjà à l’étude en thérapie génique somatique et pourraient bien être prêtes pour une insertion dans la lignée germinale dans le même laps de temps.
Certains bioéthiciens s’opposent à une intervention sur la lignée germinale en alléguant du caractère sacré du génome humain ou de notre “ droit ” à un héritage génétique non altéré. Mais il n’y a rien de sacré dans les horribles afflictions génétiques dont souffrent tant d’êtres humains. Tout ce que nous faisons pour améliorer la survie des hommes – de l’éradication de la variole à la correction de la myopie grâce à des lunettes – transforme à terme le pool de gènes humains. Modifier les gènes des générations futures ne doit pas se faire à la légère mais cela ne doit pas être interdit ; de toute façon, il y a moyen de concevoir des chromosomes artificiels qui ne seraient pas transmis à la génération suivante. Une telle approche éviterait la controverse et constituerait, en un sens, une thérapie génique somatique de tout le corps. 
D’autres questions éthiques soulevées par la thérapie génique germinale pourraient également être résolues par des constructions technologiques intelligentes. Ainsi, à ceux qui s’opposent à la modification des gènes chez l’embryon en raison de l’absence de consentement de la personne à venir, il peut être répondu que l’on sera sûrement en mesure d’ajouter une construction permettant de rendre les gènes insérés silencieux jusqu’à ce qu’ils soient intentionnellement activés par la personne devenue adulte.
Aux quelque 750 participants du symposium de Los Angeles, j’ai posé la question suivante : “ Imaginez que vous soyez en train de concevoir un enfant par fécondation in vitro et que votre obstétricien vous dise que l’embryon pourrait, sans risque additionnel, recevoir un chromosome artificiel qui augmenterait son espérance de vie d’une dizaine d’années. Utiliseriez-vous le protocole ? ” Neuf personnes sur dix ont répondu “ Oui ”.
Cette intervention hypothétique illustre vraiment combien il est difficile de tracer une frontière entre thérapie et amélioration, car il s’agit en fait de la même chose : d’une amélioration thérapeutique. 
Mais que se passerait-il si un protocole avantageux comme celui-ci coûtait plusieurs années de salaire ou comportait un léger risque de provoquer un retard mental ? Même s’il est un jour possible avec la thérapie génique germinale de guérir le cancer ou le sida, voire de retarder le vieillissement, il nous faudra toujours décider, comme pour toutes les autres techniques médicales, combien nous allons payer, quand utiliser la technique et comment équilibrer les risques et les avantages qui lui sont liés. C’est sans doute là le véritable dilemme.

Gregory Stock est directeur du programme “ Science, technologie et société ” de l’université de Californie à Los Angeles. Auteur de plusieurs livres (The Book of Questions, Metaman...), il a coorganisé le Human Germline Engineering Symposium, qui s’est tenu le 20 mars dernier à l’université de Californie.

(1)  JJ Harrington et al (1997) Nature Genet 15 (4), 345-355. J Hinfray (1997) Biofutur 167, 8.

Gregory Stock
Engineering the Human Germline

 As we unravel our biological blueprint and begin to alter it, we are becoming subject to the very process of conscious design that has so dramatically re-shaped the world around us.  Life, through us, is seizing control of its own evolution and moving into a new phase in its history, one with a dynamic so powerful that we don’t know where it will lead in even a few centuries – a mere instant in evolutionary time.
Central to this dynamic and embodying the full potential and challenge of molecular genetics is human germline engineering. Because the technology promises (some would say threatens) eventually to transform us, it’s doubtful there will ever be consensus about it. The possibilities it opens touch the core of what it means to be human: issues such as how much our genetics determines us, and how far we will intervene in life’s flow from generation to generation.
 Scientists have parried questions about human germline engineering by saying it is distant, something for our children or grandchildren to face, but technology has progressed to the point where this is no longer true.  Germline engineering will be a realistic option within a decade or so, and the profound challenges it brings demand broad public discussion now, while the technology is nascent. If it were to spring unexpectedly upon us, like cloning, reaction would be neither measured nor wise.
 The Human-Germline-Engineering symposium John Campbell and I organized at UCLA focused on how far the technology might advance within two decades.  We stopped there, because we felt that to project further would tell less about the future than about people’s present hopes and fears.  Fantastical science-fiction images of cyborgs and enhanced humans may sell films and newspapers but they should not drive public policy. That arena must concern itself with more likely immediate possibilities and how they might affect us and our children.
 Genes are already being put into the cells of adults to fight disease. Putting them into an egg to extend somatic gene therapy to the germline is a small technical step, but it transforms the whole approach. Until now the goal has been to place a gene in one target tissue and nowhere else, something that may be feasible for white-blood cells or lung mucosa, but most tissues are much harder to reach.  Germline engineering overcomes this problem by placing the genetic change in every cell of the body.  Specificity comes not by the selective placement of genes, but by the reliable control of gene expression -- the same trick our bodies use. Thus, effective germline engineering could prove the ideal form of gene therapy, with added genes acting in every cell of one specific tissue at one specific time.
 For germline therapy to be safe and reliable enough for humans, two prerequisites are required: Gene constructs worth using, and a reliable way to get them into the egg. The best method may not be to add genes to existing chromosomes as we do now, but to add them to an additional artificial chromosome, an approach which would disturb existing genes less, be more reproducible, and be more easily tested in animals. Stable human artificial chromosomes were made last year, and they could become a reliable gene-delivery  tool within a decade.  As to what they will carry, genetic insertions to fight cancer and AIDS are already being designed for somatic use and could well be ready for germline insertion in the same timeframe.
 Some ethicists oppose germline intervention by asserting the sanctity of the human gene pool or our “right” to an unaltered genetic inheritance. But there is nothing sacred about the horrible genetic afflictions so many humans suffer, and everything we do that alters human survival, from wiping out polio to providing glasses for the near sighted, changes the human gene pool. Altering the genes of future generations is not to be taken lightly, but it should not be banned, and in any event, there are ways to design artificial chromosomes that cannot be passed on by sexual reproduction. Such germline engineering avoids the controversy, since it is in a sense full-body somatic therapy. Other ethical challenges to germline engineering can also be answered by clever technological constructs. Some ethicists say it’s wrong to alter an embryo’s genes because no consent can be obtained from the person-to-be. But it’s feasible to add controls to gene expression that keep the inserted genes silent until they’re intentionally activated by the future adult.
I posed a question to the 750 attendees at our symposium in Los Angeles: Imagine you’re conceiving a child by in-vitro fertilization, and your obstetrician says that the embryo of that child-to-be could without additional risk be given an artificial chromosome to increase his or her life expectancy by a decade. Would you use the procedure? Nine out of ten said yes. 
 This hypothetical intervention illustrates how problematic it is to draw a line between therapy and enhancement, because this is both. It is a therapeutic enhancement. But what if a desirable procedure like this cost several year’s salary or carried a slight risk of causing mental retardation? What then? Ultimately, the most challenging dilemmas associated with early human germline engineering may be the same ones we face with other medical technologies. Given effective germline approaches to cancer, AIDS, or even aging, we will still have to decide how to pay for and ration them, when to use them, and how to balance the risks and rewards each holds.